Pancréas, poumon, côlon : des robots moléculaires autonomes s'attaquent aux cancers que la médecine redoute le plus

L’un des principaux défis de la chimiothérapie anticancéreuse est de développer des stratégies thérapeutiques permettant de détruire les cellules tumorales tout en épargnant les cellules saines.

Si des progrès fantastiques ont été réalisés ces dernières années pour mettre au point des traitements plus efficaces et plus ciblés contre le cancer, force est de constater que les traitements disponibles aujourd’hui comportent encore des limites.

Mais une nouvelle approche mise au point par Sébastien Papot dans son laboratoire du CNRS de l’université de Poitiers pourrait bien rebattre les cartes…

Futura : Un professeur de chimie qui s’intéresse au cancer… c’est à première vue plutôt surprenant !

Sébastien Papot : Je travaille en fait dans une équipe pluridisciplinaire qui se situe à l’interface de la chimie et de la biologie. Elle est composée de chimistes organiciens, de chimistes analyticiens et de biologistes, et nous faisons de la « programmation moléculaire », c’est-à-dire que nous concevons des sortes de petits robots moléculaires capables de travailler en autonomie.

Futura : Comment avez-vous été amené à travailler sur le cancer ?

Sébastien Papot : On a commencé à travailler sur de nouvelles approches thérapeutiques du cancer il y a plus de 15 ans. À cette époque, de nouvelles molécules anticancer, combinant un anticorps monoclonal et un médicament cytotoxique (chimiothérapie) via une liaison chimique, avaient été mises au point.

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Appelées ADC (antibody drug conjugate), ces molécules étaient capables de reconnaître des antigènes spécifiques des cellules cancéreuses et de détruire ces dernières de manière ciblée. Le concept était complètement nouveau. Aujourd’hui, il existe une quinzaine d’ADC, et la moitié cible les tumeurs « circulantes » à l’origine de cancers (lymphomes, leucémies…) moins meurtriers que les cancers « solides » (poumons, côlon, sein, estomac, foie, pancréas…). Les ADC ont en effet des limites que nous avons décidé de tenter de dépasser.

Futura : Quelles sont les limites de l’approche par les ADC ?

Sébastien Papot : Il y en a plusieurs. D’abord, les cellules cancéreuses des tumeurs solides sont beaucoup plus hétérogènes que les cellules des tumeurs circulantes. Seule une partie d’entre elles – celles qui possèdent l’antigène correspondant à l’anticorps de l’ADC – vont réagir au traitement et être détruites. Les cellules qui ne l’expriment pas vont, en fait, comme dans la sélection darwinienne, prendre leur place et devenir résistantes.

Sébastien Papot, chercheur à l’université de Poitiers : « En ciblant le microenvironnement tumoral plutôt que les cellules cancéreuses, on peut traiter beaucoup plus de cancers différents ». © Sébastion Papot

Ensuite, les ADC sont des grosses molécules qui pénètrent très mal l’environnement tumoral ; les cellules cancéreuses qui se trouvent au cœur des tumeurs sont souvent inaccessibles. Enfin, les ADC sont des grosses molécules qui résident plusieurs mois dans l’organisme et s’y accumulent ; c’est le gage de leur efficacité, mais c’est aussi un obstacle, car les ADC se dégradent partiellement au cours du temps avec une libération anarchique du médicament. C’est une des causes de la toxicité enregistrée lors du traitement.

Futura : Comment êtes-vous parvenus à surmonter ces limites ?

Sébastien Papot : Plutôt que de chercher à cibler les cellules cancéreuses, dont nous avons vu qu’elles étaient hétérogènes, nous avons plutôt cherché à cibler le microenvironnement tumoral, c’est-à-dire le milieu situé entre les cellules tumorales. Nous avons mis au point des molécules fonctionnant sur le même principe de base que les ADC, mais réagissant spécifiquement non plus aux antigènes des cellules cancéreuses, mais à ce microenvironnement.

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Nous avons testé cette molécule sur des cultures de cellules puis sur des souris dans lesquelles des tumeurs humaines de pancréas, de sein triple négatif, de côlon et de poumon avaient été injectées. Nous avons ainsi mis en évidence que ces molécules étaient extrêmement efficaces : la totalité des cellules tumorales était éradiquée, et ce, durablement. Nos travaux sont d’ailleurs soutenus depuis 2022 par la Ligue contre le cancer.

Futura : À quoi ressemblent ces molécules ?

Sébastien Papot : Ce sont des molécules totalement synthétiques qui fonctionnent comme des petits robots autonomes. Elles comprennent quatre parties. D’abord un agent anticancéreux, ici la monométhylauristatine E (MMAE), une molécule de chimiothérapie extrêmement puissante qu’on utilise peu souvent en raison de sa toxicité.

Ensuite, une « gâchette enzymatique » (glucuronide) : c’est elle qui va réagir aux enzymes (glucoronidases) que l’on trouve spécifiquement dans le microenvironnement des tumeurs. Vient après une chaîne latérale appelée « tête de bioconjugaison » capable de se fixer sur une protéine sanguine appelée albumine, ce qui empêchera son élimination rénale rapide et permettra son accumulation et sa rétention dans les tissus malins. Et enfin, un « lieur auto-immolatif » qui relie les trois éléments.

Futura : Comment fonctionnent-elles ?

Sébastien Papot : Ces systèmes moléculaires programmés sont injectés par voie intraveineuse. La tête de bioconjugaison va se fixer sur l’albumine sanguine et l’ensemble va migrer à travers la paroi des vaisseaux et atteindre la tumeur. Les glucoronidases présentes dans le microenvironnement tumoral vont rompre les liaisons du glucuronide au niveau de la gâchette enzymatique, ce qui va provoquer une cascade chimique au niveau du lieur auto-immolatif et entraîner la libération de l’agent anticancéreux (MMAE) dans le microenvironnement qui peut alors pénétrer dans les cellules tumorales.

Notre invention est destinée à un très large panel de malades. Elle pourrait être efficace sur un large éventail de tumeurs solides, y compris celles qui sont difficiles à traiter (…)

Futura : Sur quels types de cancer ces molécules pourraient-elles être efficaces ?

Sébastien Papot : L’intérêt de ce concept, c’est qu’il pourrait fonctionner sur tous les types de tumeurs et avec différents types d’agents anticancéreux, et ce, sans toucher les cellules saines. Notre système moléculaire programmé fait, depuis août 2025, l’objet d’un essai clinique de phase I/IIa mené par une entreprise privée sur 110 patients souffrant de cancers du pancréas, du poumon et du côlon au Canada, aux États-Unis et en Grande-Bretagne.

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L’objectif est d’évaluer la tolérance et la sécurité de notre molécule. Si les résultats sont positifs, un essai de phase III sera mis en place pour comparer son efficacité à celle des autres traitements, cette fois sur plusieurs milliers de patients.

Futura : Quels sont vos projets actuellement ?

Sébastien Papot : Développer un traitement contre le cancer coûte des milliards et bien souvent, il ne bénéficiera qu’à un nombre très restreint de patients. Notre invention est destinée à un très large panel de malades. Elle pourrait en effet être efficace sur un large éventail de tumeurs solides, y compris celles qui sont difficiles à traiter, comme les cancers du pancréas, du sein triple négatif, du côlon et des poumons.

Un moindre coût pour un plus grand nombre de bénéficiaires, donc. C’est très intéressant. En 2018, j’ai co-créé une startup, Seekyo, pour développer des molécules de nouvelles générations plus puissantes comportant trois molécules d’anticancéreux chacune. Il s’agirait aussi d’utiliser plusieurs robots comportant chacun des molécules différentes. Nous faisons actuellement des levées de fonds pour continuer nos recherches et mener nos propres essais cliniques.